Il Premio Nobel per la Medicina 2023 è stato assegnato alla biochimica ungherese Katalin Karikó e e all'immunologo americano Drew Weissman per le loro scoperte relative alle modifiche delle basi nucleosidiche che hanno permesso lo sviluppo di vaccini mRNA efficaci contro il COVID-19.

"Attraverso le loro scoperte rivoluzionarie, che hanno cambiato radicalmente la nostra comprensione di come l’mRna interagisce con il nostro sistema immunitario, i vincitori hanno contribuito ad un ritmo senza precedenti allo sviluppo di vaccini durante una delle più grandi minacce alla salute umana dei tempi moderni", è scritto nella motivazione al Nobel.

Karikó e Weissman hanno notato che le cellule dendritiche riconoscono l'mRna trascritto in vitro come una sostanza estranea, il che porta alla loro attivazione e al rilascio di molecole di segnalazione infiammatoria. Si chiedevano perché l'mRna trascritto in vitro fosse riconosciuto come estraneo mentre l'mRNA proveniente da cellule di mammifero non desse luogo alla stessa reazione. Karikó e Weissman si sono resi conto che alcune proprietà critiche devono distinguere i diversi tipi di mRna.

L'Rna contiene quattro basi, abbreviate A, U, G e C, corrispondenti ad A, T, G e C nel Dna, le lettere del codice genetico. Karikó e Weissman sapevano che le basi nell'RNA delle cellule di mammifero sono spesso modificate chimicamente, mentre l'mRna trascritto in vitro non lo è. Si sono chiesti se l'assenza di basi alterate in vitroL’RNA trascritto potrebbe spiegare la reazione infiammatoria indesiderata.

Per indagare su questo, hanno prodotto diverse varianti di mRna, ciascuna con alterazioni chimiche uniche nelle loro basi, che hanno consegnato alle cellule dendritiche. I risultati sono stati sorprendenti: la risposta infiammatoria è stata quasi abolita quando le modifiche delle basi sono state incluse nell'mRna.

Si è trattato di un cambiamento paradigmatico nella nostra comprensione di come le cellule riconoscono e rispondono a diverse forme di mRna. Karikó e Weissman capirono immediatamente che la loro scoperta aveva un profondo significato per l'uso dell'mRna come terapia.

Questi risultati fondamentali sono stati pubblicati nel 2005, quindici anni prima della pandemia di Covid. In nuovi studi pubblicati successivamente nel 2008 e nel 2010, Karikó e Weissman hanno dimostrato che la consegna di mRna generato con modifiche di base ha aumentato notevolmente la produzione di proteine rispetto all'mRna non modificato. L'effetto era dovuto alla ridotta attivazione di un enzima che regola la produzione delle proteine.

Attraverso la scoperta che le modifiche di base riducono le risposte infiammatorie e aumentano la produzione di proteine, Karikó e Weissman hanno eliminato gli ostacoli critici sulla strada verso le applicazioni cliniche dell'mRna. L’interesse per la tecnologia dell’mRna iniziò a crescere e nel 2010 diverse aziende iniziarono a sperimentare il metodo suggerito con la produzione di vaccini contro il virus Zika e MERS-CoV, strettamente correlato al Sars-CoV-2.

Dopo lo scoppio della pandemia di Covid, due vaccini a base di mRna modificati che codificano per la proteina di superficie Sars-CoV-2 sono stati sviluppati a velocità record. Sono stati segnalati effetti protettivi di circa il 95% ed entrambi i vaccini sono stati approvati già a dicembre 2020. L’impressionante flessibilità e velocità con cui i vaccini mRNA possono essere sviluppati aprono la strada all’utilizzo della nuova piattaforma anche per vaccini contro altre malattie infettive.